Yu-Gi-Oh! cuenta la historia de Yūgi Mutō, un estudiante normal de secundaria el cual tenía como única amiga a Anzu. Yūgi había recibido por parte de su abuelo Sugoroku Mutō un antiguo artefacto egipcio conocido como el Puzzle milenario, uno de los siete Objetos milenarios, que había encontrado en una de sus expediciones arqueológicas. El puzzle se encontraba dentro de una caja de oro y en múltiples cantidades de piezas. Después de ocho largos años a punto de completar tan difícil rompecabezas, lee una pequeña inscripción que poseía el mismo la cual decía que quien completara este rompecabezas se le podía conceder un deseo, Yūgi desea «tener amigos», pero a pocos instantes de colocarla, Jōnouchi y Hiroto roban la pieza, Yūgi se la pide pero estos se niegan. Más tarde le devuelven la pieza a Yūgi. Una vez que lo había armado tiene como fieles amigos a Jōnouchi y Hiroto. Luego Yūgi es poseído por otra personalidad, que más tarde se descubre que es un espíritu de más de cinco mil años de edad, llamado Atem. La historia continuará mientras que Yūgi y sus amigos se enfrentan a numerosos villanos, para tratar de encontrar las cartas de los Dioses egipcios, ya que por medio de estas se podrán recuperar los recuerdos perdidos del Faraón Atem a través de los Duelos de Monstruos que se reflejan en los Juegos de las Sombras.