Vanished comienza en una cena de gala en honor a Sara Callins , la esposa del senador Jeffrey Callins , en la que se reconocía su labor como profesional. Minutos antes de pronunciar su discurso, Sara es requerida en el hall del hotel para atender una llamada que nunca se realizó. Enseguida se dan cuenta de que la señora Callins ha desaparecido en extrañas circunstancias.

Desde ese momento, todo un despliegue de agentes del FBI trabajan sobre cualquier pista que les acerque a la verdad de su desaparición. Al frente del equipo de búsqueda está el agente especial Graham Kelton , un experto en secuestros que no dudará en poner en entredicho cualquier afirmación, incluso si proviene del mismo senador Callins.